¿Por qué algunas neuronas mueren en el Alzheimer y otras sobreviven?

Cuando pensamos en la enfermedad de Alzheimer, solemos imaginar una pérdida lenta y dolorosa, donde los recuerdos se desvanecen, las palabras tardan en aparecer y los rostros se vuelven confusos. Sabemos que las neuronas se degeneran y mueren. Sin embargo, hay una pregunta que durante años ha desconcertado a la neurociencia: si el cerebro está expuesto al mismo proceso, ¿por qué algunas neuronas desaparecen mientras otras, justo al lado, permanecen intactas?

No todas las células del cerebro reaccionan de la misma manera ante la enfermedad. Incluso dentro de un mismo tipo de neurona, algunas parecen más vulnerables y otras logran resistir, como si existiera una diferencia interna en su capacidad para enfrentar el daño.

Un equipo de investigadores de los Institutos Gladstone, dirigido por el neurólogo Yadong Huang, publicó en Nature Neuroscience una pista importante para entender esta diferencia. El hallazgo se centra en una proteína ampliamente estudiada en el Alzheimer: la apolipoproteína E, conocida como apoE.

Muchas personas han oído hablar de la variante apoE4, asociada a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Sin embargo, el estudio muestra que no se trata solo de portar esa variante genética. El nivel de expresión de apoE dentro de cada neurona parece marcar una diferencia clave en su vulnerabilidad.

Para analizarlo, los investigadores utilizaron una técnica de secuenciación de ARN de núcleo único, que permite identificar qué genes están activos en cada célula. Compararon tejido cerebral de modelos animales y datos de cerebros humanos, tanto sanos como con distintos grados de deterioro cognitivo.

Observaron que, incluso dentro del mismo subtipo neuronal, algunas células expresaban altos niveles de apoE mientras que otras no. Estas diferencias se asociaban con la activación de genes vinculados a la respuesta inmunitaria, en particular los relacionados con el complejo mayor de histocompatibilidad clase I, conocido como MHC I.

Este sistema cumple funciones importantes durante el desarrollo cerebral, como eliminar conexiones neuronales innecesarias y alertar al sistema inmunitario cuando una neurona está dañada. En condiciones normales, actúa como un mecanismo de protección. Sin embargo, en el Alzheimer este proceso puede activarse en exceso.

Cuando esto ocurre, determinadas neuronas son marcadas para su eliminación y el sistema inmunitario responde en consecuencia. Este mecanismo se relaciona además con el aumento de agregados de proteína tau, una de las características centrales de la enfermedad y un indicador clave de neurodegeneración.

En condiciones normales, eliminar neuronas dañadas puede ser beneficioso. Pero cuando este sistema se desregula, termina afectando a más células de las necesarias. Las neuronas con niveles más altos de apoE, especialmente aquellas asociadas a la variante apoE4, parecen ser más vulnerables, mientras que otras logran mantenerse fuera de este proceso.

Estos hallazgos sugieren que la degeneración no ocurre de forma aleatoria. Existe una base biológica que explica por qué algunas neuronas son más susceptibles que otras.

Comprender estos mecanismos es relevante porque abre la posibilidad de intervenir en el proceso. Si en el futuro se logra modular la relación entre apoE y MHC I, podría ser posible desacelerar parte del daño neuronal. No se trata de revertir la enfermedad, pero sí de avanzar hacia intervenciones más precisas.

El Alzheimer sigue siendo una condición compleja y multifactorial. Sin embargo, entender por qué algunas neuronas mueren y otras resisten permite acercarse, paso a paso, a una mejor comprensión de la enfermedad.